Mitapivat dans la drépanocytose : résultats de l'étude RISE UP

Le mitapivat représente une approche thérapeutique différente des traitements actuels de la drépanocytose. Cette molécule orale, développée par Agios Pharmaceuticals sous le nom commercial Pyrukynd, agit sur le métabolisme énergétique du globule rouge. L'étude RISE UP, dont les résultats de phase 2 ont été publiés dans The Lancet Haematology en décembre 2024 et ceux de phase 3 annoncés en novembre 2025, permet d'évaluer son potentiel dans cette maladie.

Le problème énergétique du globule rouge drépanocytaire

Les globules rouges n'ont pas de mitochondries. Ils dépendent exclusivement de la glycolyse pour produire l'adénosine triphosphate (ATP), leur source d'énergie. La pyruvate kinase catalyse l'une des deux réactions de la glycolyse qui génèrent de l'ATP.

Dans la drépanocytose, les globules rouges sont soumis à un stress métabolique intense. La polymérisation de l'hémoglobine S en condition désoxygénée déforme la cellule, endommage sa membrane et raccourcit sa durée de vie. Ce processus consomme de l'énergie. Les globules rouges drépanocytaires présentent des taux élevés de 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG), un métabolite intermédiaire de la glycolyse qui diminue l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène.

Cette baisse d'affinité favorise la libération de l'oxygène dans les tissus, mais elle facilite aussi le passage de l'hémoglobine S à l'état désoxygéné — précisément l'état qui déclenche la polymérisation et la falciformation.

Le mécanisme d'action du mitapivat

Le mitapivat est un activateur allostérique de la pyruvate kinase. Il se fixe sur l'enzyme et augmente son activité. Cette activation produit deux effets :

• Augmentation de la production d'ATP : le globule rouge dispose de plus d'énergie pour maintenir l'intégrité de sa membrane et sa déformabilité.
• Diminution du 2,3-DPG : en accélérant le flux glycolytique, le mitapivat réduit l'accumulation de ce métabolite. L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène augmente, ce qui retarde le passage à l'état désoxygéné et limite la polymérisation de l'hémoglobine S.

Ce double effet — énergétique et anti-falciformation — distingue le mitapivat des autres traitements. L'hydroxyurée agit principalement en augmentant l'hémoglobine fœtale. Le voxelotor stabilise directement l'hémoglobine S oxygénée. Le crizanlizumab bloque les interactions entre cellules falciformes et paroi vasculaire.

L'étude RISE UP : conception et population

RISE UP (NCT05031780) est un essai international de phase 2/3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. L'étude recrute des patients adultes atteints de drépanocytose homozygote (HbSS) ou hétérozygote composite S/bêta-thalassémie zéro.

La phase 2, dont les résultats ont été publiés par Idowu et collaborateurs dans The Lancet Haematology en décembre 2024, a inclus 78 patients répartis en trois groupes : mitapivat 50 mg deux fois par jour, mitapivat 100 mg deux fois par jour, ou placebo. La durée de traitement était de 12 semaines.

Le critère principal était la réponse hémoglobine, définie comme une augmentation d'au moins 1 g/dL par rapport à la valeur initiale, maintenue entre les semaines 10 et 12.

Résultats de la phase 2

Les deux doses de mitapivat ont atteint le critère principal avec une différence statistiquement significative par rapport au placebo :

L'augmentation moyenne de l'hémoglobine était de 1,1 g/dL dans le groupe 50 mg et de 1,2 g/dL dans le groupe 100 mg, contre 0,1 g/dL sous placebo.

Les marqueurs d'hémolyse se sont améliorés. Le taux de réticulocytes a diminué, de même que la bilirubine indirecte et la lactate déshydrogénase (LDH). Ces paramètres témoignent d'une réduction de la destruction des globules rouges.

Concernant les crises vaso-occlusives, la phase 2 a montré une tendance à la réduction, mais l'effectif et la durée de suivi ne permettaient pas de conclusion définitive sur ce critère.

Résultats de la phase 3

Agios Pharmaceuticals a communiqué les résultats principaux de la phase 3 en novembre 2025. Cette partie de l'étude comparait le mitapivat 100 mg deux fois par jour au placebo sur une période de 52 semaines.

Le critère principal de réponse hémoglobine a été atteint : 40,6% des patients sous mitapivat ont présenté une augmentation d'au moins 1 g/dL de l'hémoglobine, contre 23,9% sous placebo. Cette différence est statistiquement significative.

Le second critère co-principal portait sur le taux annualisé de crises vaso-occlusives douloureuses. Les résultats sont plus nuancés. Le taux était de 2,62 crises par an sous mitapivat contre 3,05 sous placebo, soit une réduction de 14%. Cette différence n'a pas atteint le seuil de significativité statistique sur l'ensemble de la population étudiée.

Une analyse en sous-groupe suggère que les patients qui répondent au traitement sur le plan de l'hémoglobine pourraient bénéficier d'une réduction plus marquée des crises douloureuses. Ces données exploratoires nécessitent confirmation.

Tolérance et effets indésirables

Dans la phase 2, les événements indésirables graves ont été rapportés chez 8% des patients du groupe 50 mg, 15% du groupe 100 mg et 11% du groupe placebo. Les crises vaso-occlusives figuraient parmi les événements graves les plus fréquents dans tous les groupes, ce qui reflète l'évolution naturelle de la maladie.

Les effets indésirables les plus courants sous mitapivat incluaient les arthralgies, la toux et les infections respiratoires. Des diminutions des taux d'hormones (notamment testostérone et œstradiol) ont été observées, un effet de classe des activateurs de la pyruvate kinase déjà décrit avec ce médicament dans d'autres indications.

Les données de suivi à long terme, issues de l'extension en ouvert de l'étude de phase 2, montrent un profil de tolérance stable sur trois ans. Les résultats publiés dans Haematologica en février 2026 confirment le maintien de l'efficacité sur l'hémoglobine et les marqueurs d'hémolyse.

Situation réglementaire

Le mitapivat est déjà approuvé sous le nom Pyrukynd pour le traitement de l'anémie hémolytique chez les adultes atteints de déficit en pyruvate kinase (approbation FDA en février 2022, EMA en novembre 2022). Une approbation pour la thalassémie a suivi.

Pour la drépanocytose, Agios a soumis une demande d'autorisation à la FDA en 2026, qui a accordé une révision prioritaire. La décision est attendue pour fin 2026. La voie d'approbation accélérée est envisagée, ce qui signifie qu'une autorisation pourrait être conditionnée à la réalisation d'études confirmatoires supplémentaires.

En Europe, le mitapivat a obtenu la désignation de médicament orphelin pour la drépanocytose. L'ANSM a rendu un avis en septembre 2026 concernant une demande d'autorisation d'accès précoce.

Pour les patients en France, en Belgique, en Suisse ou dans les pays d'Afrique francophone, l'accès au mitapivat pour la drépanocytose reste pour l'instant limité au cadre des essais cliniques ou, potentiellement, des programmes d'accès compassionnel.

Ce que ces résultats signifient

Le mitapivat améliore l'hémoglobine chez une proportion significative de patients drépanocytaires. Cette amélioration s'accompagne d'une réduction des marqueurs d'hémolyse, suggérant un effet protecteur sur les globules rouges.

L'absence de réduction significative des crises vaso-occlusives sur l'ensemble de la population de phase 3 tempère ces résultats. La drépanocytose ne se résume pas à l'anémie. Les crises douloureuses, les atteintes d'organes, le retentissement sur la qualité de vie constituent le fardeau quotidien de la maladie.

Plusieurs questions restent ouvertes :

• Pourquoi certains patients répondent-ils au traitement et d'autres non ? Les données actuelles ne permettent pas d'identifier des facteurs prédictifs de réponse.
• Le bénéfice sur l'hémoglobine se traduit-il par une amélioration clinique perceptible pour le patient ? Les données sur la fatigue et la qualité de vie n'ont pas été détaillées dans les communications initiales.
• Quelle est la place du mitapivat par rapport aux traitements existants ? Aucun essai comparatif direct n'a été réalisé avec l'hydroxyurée, le voxelotor ou le crizanlizumab.

Un traitement oral, une contrainte en moins

Le mitapivat se prend par voie orale, deux fois par jour. Cette modalité d'administration contraste avec le crizanlizumab, qui nécessite des perfusions mensuelles en milieu hospitalier.

Pour les patients qui vivent loin des centres de soins — situation fréquente en Afrique subsaharienne où la drépanocytose est la plus prévalente — un traitement oral représente un avantage pratique considérable. L'observance sur le long terme reste à documenter.

Perspectives

L'étude REIGNITE, actuellement en cours, évalue l'effet du mitapivat sur les besoins transfusionnels chez les patients drépanocytaires dépendants des transfusions. Les résultats sont attendus dans les prochaines années.

D'autres activateurs de la pyruvate kinase sont en développement, notamment l'etavopivat. La comparaison de ces molécules permettra de préciser le profil optimal d'un activateur de la pyruvate kinase dans la drépanocytose.

Le mitapivat ne guérit pas la drépanocytose. Il ne remplace pas les thérapies géniques ou la greffe de moelle osseuse pour les patients qui peuvent y accéder. Mais il pourrait constituer une option supplémentaire pour améliorer l'anémie chronique, avec un mécanisme d'action complémentaire des traitements existants.

Avertissement médical. Cet article est publié à titre informatif. Il ne constitue pas un avis médical et ne remplace pas une consultation avec un professionnel de santé. Toute décision concernant un traitement doit être prise avec l'équipe qui vous suit.